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01 Fév 2017 - 17:42:31

prévenir les effets indésirables des médicaments dangereux à l’aide de test CYP

prévenir les effets indésirables des médicaments dangereux à l’aide de test CYP

Les lecteurs de ce site peuvent être conscients que les antidépresseurs peuvent causer le suicide, d'autres comportements violents et même homicide. Ceux-ci peuvent être des effets secondaires ou des réactions indésirables de médicament des médicaments pris. Non seulement les antidépresseurs peuvent causer ces effets secondaires, mais, en principe, tous les médicaments psychoactifs peuvent mettre les patients en danger. Peu de gens peuvent savoir qu'il existe des tests ADN qui peuvent identifier les personnes qui pourraient être sujettes à ces réactions indésirables aux médicaments.

Pour comprendre quel type d'information un tel test fournirait, il pourrait être utile d'expliquer la science derrière ces tests ADN.

En général, les cellules humaines contiennent 23 paires de chromosomes. Le père donne la moitié des chromosomes; L'autre moitié vient de la mère. Chaque chromosome contient de nombreux gènes. Un gène est la partie de l'ADN qui code pour les protéines, et les protéines provoquent des caractéristiques héréditaires à s'exprimer. Un gène peut avoir deux formes, appelées allèles. Si quelqu'un hérite du même allèle du père et de la mère, la personne est appelée homozygote pour ce trait; Si elles sont différentes, la personne est hétérozygote.

Les médicaments doivent être métabolisés pour être expulsés du corps. Cela est fait par certaines protéines appelées enzymes. La plupart des médicaments qui interagissent avec la chimie du cerveau sont métabolisés par un système enzymatique appelé Cytochrome P450 (également connu sous le nom CYP450 ou P450). Il existe de nombreuses enzymes P450 différentes, et ils sont divisés en familles et sous-familles. Les noms de famille du cytochrome P450 sont désignés par un nombre arabe (par exemple, CYP2), la sous-famille par une lettre majuscule romaine (par exemple CYP2D) et les enzymes individuelles par un autre nombre arabe (par exemple CYP2D6). Les allèles sont indiqués par un astérisque et un nombre, séparés par une barre oblique.

Si quelqu'un a hérité du même allèle de son père et de sa mère, ceci pourrait être, par exemple, CYP2D6 * 1 / * 1. Si quelqu'un a reçu deux allèles différents de ses parents, vous obtenez deux nombres différents, par ex. CYP2D6 * 1 / * 3.

Bien qu'un individu ait normalement seulement deux allèles pour chaque gène, il peut y avoir beaucoup d'allèles différents qui sont possibles pour ce gène, une situation qui est connue sous le nom de polymorphisme génétique. Cette variabilité génétique dans des enzymes P450 spécifiques peut influencer la réponse d'un patient aux médicaments prescrits, y compris les antidépresseurs.

Si quelqu'un a deux alleles normaux (connus sous le nom de «type sauvage»), ces personnes sont généralement appelées «métaboliseurs extensifs». Tous les allèles ne produisent pas des enzymes qui sont égales dans leur capacité biochimique. Les allèles variant codent habituellement les enzymes P450 qui ont une activité réduite ou nulle. Les personnes qui possèdent ces allèles sont appelées «métaboliseurs intermédiaires» et, si les allèles n'ont aucune activité ou presque, ils sont désignés «métaboliseurs pauvres». Certains alleles variant produisent des enzymes qui métabolisent à un taux significativement plus élevé que la normale et les individus Avec ces alleles sont appelés métaboliseurs "ultra-rapides".

L'efficacité du système enzymatique du cytochrome P450 est en outre influencée par des facteurs tels que l'âge, le sexe, d'autres maladies et des facteurs extrinsèques tels que l'alimentation, le tabagisme, la toxicomanie (médicaments, la caféine, l'alcool) et les co-médicaments. Ces différentes réactions peuvent conduire à des interactions significatives médicament-médicament et de médicament-gène, ce qui peut conduire à des effets secondaires inattendus et / ou une défaillance thérapeutique.

Si un médicament n'est pas métabolisé et expulsé du corps, il s'accumulera. Cela pourrait conduire à l'intoxication et aux réactions indésirables aux médicaments.

Il existe plusieurs mécanismes qui peuvent provoquer l'accumulation de médicaments. Le premier est l'inhibition: un médicament peut diminuer l'expression d'un gène du CYP. Cela provoque un gène à produire moins d'enzyme. Moins d'enzyme signifie moins de capacité de métaboliser le substrat, dans ce cas un médicament.

Le second mécanisme qui peut provoquer l'accumulation de médicaments est la concurrence des substrats. Avec une quantité limitée d'enzyme CYP, avoir deux ou plusieurs substrats peut signifier que ni obtenir métabolisé efficacement, et les deux médicaments peuvent s'accumuler dans le corps. Le troisième mécanisme est quand un gène CYP produit une enzyme CYP qui ne fonctionne pas correctement, c'est-à-dire que les allèles ont une capacité métabolique réduite. Les deux premiers sont des interactions médicamenteuses. La troisième provoque des interactions médicament-gène. Je donnerai des exemples des trois.

Les patients sont rarement mis sur un seul médicament. Un médicament (A) peut influer sur la fonction d'un gène du CYP, par ex. Ralentir l'expression de cette enzyme P450. Cela peut se produire même si ce médicament n'a pas besoin que le CYP soit métabolisé. Ceci est appelé «inhibition», voir le tableau 1:

table1

Citalopram est métabolisé, utilisé comme ce qu'on appelle un substrat (S), par CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4. Il inhibe (Inh) CYP1A2, CYP2C19 et CYP2D6.
Mais si un autre médicament (B) est métabolisé par l'un de ces CYP inhibés, le médicament B peut s'accumuler dans le corps (voir tableau 2). Les interactions montrées en couleur indiquent le danger d'effets secondaires - plus la couleur est sombre, plus grandes sont les chances de réactions indésirables aux médicaments.

table2

Tableau 2: Interactions médicamenteuses2

Naproxen est métabolisé par CYP1A2, mais parce que le citalopram inhibe CYP1A2, les niveaux de naproxen pourrait augmenter, augmentant les risques d'effets secondaires.
Une autre forme d'interaction médicamenteuse est lorsque deux médicaments ont besoin du même CYP pour être métabolisés (voir tableau 3).

table3

Tableau 3: Interactions médicamenteuses2

Dans cet exemple, Remeron / norset est combiné avec la clonidine. Les deux médicaments sont métabolisés par le CYP1A2. Ainsi, il existe une concurrence de substrat pour cette enzyme CYP. Cela signifie que les niveaux de ces deux médicaments pourraient augmenter.

Pour le CYP2D6, il existe également une concurrence entre les substrats et, à de faibles niveaux de Remeron / norset, ce CYP sera inhibé. À mesure que le médicament augmente, Remeron stimulera la production de ce CYP (Ind = induction). Cela ne sera pas d'une grande aide, puisque la concurrence entre les deux médicaments ralentira le taux métabolique des médicaments de toute façon. Pour le CYP3A4, la situation pourrait être pire: il existe une concurrence entre les deux médicaments et Remeron / norset  inhibe le CYP3A4. Le métabolisme des deux médicaments pourrait être considérablement réduit.

Ces interactions médicamenteuses peuvent être extrêmement dangereuses, même si les CYP sont génétiquement normaux. Dans une étude réalisée en 2006 chez des patients plus âgés, le nombre moyen de médicaments était de 8,1 avec un écart-type de 2,5,5. La réduction du nombre de médicaments par deux a diminué de façon significative le taux de mortalité5 7. Il est facile de voir pourquoi l'utilisation de médicaments est maintenant la troisième cause de décès.

Cette image devient encore plus sinistre si l'on prend en compte les interactions drogue-gène. Si les interactions médicamenteuses, par elles-mêmes, sont dangereuses, elles le sont encore plus lorsque les CYP (qui sont supposés se débarrasser des médicaments) ne fonctionnent pas correctement. Il a été estimé qu'environ 99% des individus ont un ou plusieurs alleles variant qui pourraient influencer les enzymes qui métabolisent les médicaments.9 10 La plupart des prescripteurs et des patients n'en sont pas conscients. Si les médecins prescrivent des médicaments en supposant que les patients n'ont aucun problème métabolisant ces médicaments, ils compromettent la santé de leurs patients. Les personnes qui ont des problèmes de métabolisation - la grande majorité des patients - sont à grand risque d'effets secondaires.

Reprenons l'exemple dans lequel le citalopram est combiné avec le naproxène. Mais maintenant, grâce aux tests d'ADN, nous avons découvert que l'individu a une certaine perte d'allèles de fonction, il est donc un métaboliseur intermédiaire. Dans ce cas, les gènes du CYP pour lesquels il ya perte d'allèles fonctionnels sont colorés en rouge.

table4

Tableau 4: interactions drogue-gène2

Examinons le CYP1A2 du tableau 4. Ce CYP n'a qu'un seul allèle fonctionnel, inhibé par le citalopram. La fonction de ce CYP sera probablement diminuée à un tel degré que la personne se transformera d'un métaboliseur intermédiaire en un métaboliseur pauvres. Pour CYP2D6 et CYP3A4, des problèmes similaires se posent concernant le Citalopram. Avec deux CYP sur trois désignés pratiquement non fonctionnels, ce patient dépendra du CYP2C19 pour éliminer le Citalopram. Avec tant de perte de fonction, les niveaux de Citalopram va probablement augmenter et causer la toxicité.

Le citalopram est fortement associé à la violence.12 Ce patient est mis à risque par son médecin prescrivant ce médicament à quelqu'un qui est fondamentalement un métaboliseur pauvres pour les CYP nécessaires pour expulser ce médicament du corps. Les médicaments qui sont métabolisés par les CYP pour lesquels les patients sont de mauvais métaboliseurs ne doivent pas être prescrits. Mauvais métaboliseurs peuvent difficilement métaboliser les médicaments, de sorte que les effets secondaires sont attendus.

D'autres prescriptions pour la catastrophe pour les personnes avec des allèles variant CYP sont des combinaisons comme Cymbalta et Xanax.

table5

Tableau 5: Interactions médicament-gène2

Cymbalta est métabolisé par le CYP1A2. Si l'individu a une perte d'allèle de fonction, CYP1A2 ne métabolisera pas Cymbalta à un taux normal. CYP2D6 peut également métaboliser Cymbalta. Malheureusement, cet individu a un allèle perte de fonction pour ce gène. En outre, Cymbalta inhibera son propre métabolisme. Si les enzymes normales sont limitées dans la métabolisation de leurs substrats habituels, CYP3A4 est le système de sauvegarde.14 Dans ce cas, cela ne sera pas très utile. Il ya une perte supplémentaire de fonction allele pour CYP3A4, et Xanax est un substrat concurrent. Ce sont des interactions simples, mais ils sont responsables de nombreux effets secondaires, ce qui peut entraîner la mort.

Le CYP1A2, le CYP2C9, le CYP2C19, le CYP2D6 et le CYP3A4 métabolisent plus de 90% des médicaments.15 La génération d'un profil d'ADN de ces CYP fournira au médecin des informations précieuses. C'est un fait que les médecins peuvent passer seulement tellement de temps avec un patient. Pour aider les prescripteurs, il existe des bases de données sur les interactions médicamenteuses disponibles en ligne pour examiner les interactions médicamenteuses et les interactions entre les médicaments et les médicaments - par exemple, la base de connaissances sur la pharmacogénomique https://www.pharmgkb.org/index.jsp et Transformer SuperCyp http: // bioinformatics .charite.de / transformer /.

En quelques minutes, un médecin peut obtenir une indication claire si le médicament, il ou elle est sur le point de prescrire peut être un danger pour le patient. Si ces minutes supplémentaires peuvent sauver la vie d'un patient, ils sont bien dépensés.

D'autres enzymes sont également impliquées dans le métabolisme des médicaments psychotropes, et d'autres médicaments en dehors des antidépresseurs, des antipsychotiques, des tranquillisants, des stabilisateurs de l'humeur, des médicaments AHDH, etc. peuvent provoquer des actes de violence. Par exemple, Varenicline (Chantix®) comme aide pour arrêter de fumer, l'isotrétinoïne (Absorica®, Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Myorisan®, Sotret® et Zenatane ™) contre l'acné, l'oxycodone contre la douleur ou l'interféron alfa Réguler le système immunitaire.12

Ces médicaments ne sont pas principalement prescrits aux patients ayant des problèmes sociaux, psychologiques ou psychiatriques. L'argument selon lequel la violence est causée par un trouble psychiatrique sous-jacent s'est avéré faux à plusieurs reprises (voir les articles de Bielefeld et Maund et leurs collègues de la Collaboration Cochrane) 17 18, ainsi que le blog de Peter Gøtzsche du 16 novembre 2016).

La technologie pour le génotypage de ces cinq CYP est largement disponible et couvrirait la plupart de ces drogues dangereuses. Je suis convaincu qu'une fois que les médecins commencent à se rendre compte qu'ils sont responsables de souffrances insensées et qu'il ya un moyen de diminuer au moins les chances d'effets secondaires horribles comme le suicide et l'homicide par un simple test ADN, médicament."

Lien permanent vers l'article complet

http://cytochromep450.sosblog.fr/victimes-b1/prevenir-les-effets-indesirables-des-medicaments-dangereux-a-laide-de-test-CYP-b1-p58.htm

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