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28 Sep 2016 

Pharmacogénétique

métaboliseur lent du cyp4502D6 : 7% de la population caucasienne
La pharmacogénétique est apparue pour la première fois en 1953 avec la des- cription du phénotype « acétyleur lent » de l’isoniazide, un antituberculeux. Ce  phénotype  a  été  rapidement  associé  à  une  augmentation  de  la  neuro- toxicité  de  cet  antituberculeux  couramment  prescrit.  Dans  les  années  1950 sont  successivement  décrits  des  syndromes  particuliers  que  l’on  rattache  à des  déficits  constitutionnels  en  différentes  protéines  (glucose-6-phosphate déshydrogénase  et  anémie  hémolytique   aux  dérivés  de  la  quinine,  apnées  à la succinylcholine chez des patients déficients en cholinestérase).
Dans les années 1960, des médecins colligent des effets indésirables survenus chez leurs patients avec certains médicaments ; ces effets sont associés à des concentrations circulantes très élevées de ces médicaments. C’est en consta- tant l’élimination extrêmement lente de quelques médicaments par certains patients  que  l’on  découvre  les  enzymes  hépatiques  responsables  du  métabo- lisme  des  médicaments  (cytochromes  P450  ou  CYP).  Les  premiers  cas décrits  soulignent  déjà  à  l’époque  que  ces  phénotypes  « métaboliseur  lent » sont  rattachés  à  des  modifications  d’ordre  génétique  car  ils  se  transmettent selon un mode mendélien. Il faut attendre les années 1980 et les progrès de la  biologie  moléculaire  pour  l’identification  des  gènes  codant  les  protéines du  métabolisme.  Les  mutations  responsables  des  ph énotypes  « métaboliseur lent » sont alors progressivement publiées.
C’est  avec  l’apparition  des  tests  génétiques  et  le  séquençage  du  génome humain, et au début des  années 2000, puis 20 03, que la pharmacogénétique a pris un nouvel essor dans le développement et le suivi des médicaments. Le développement   considérable    de   la   pharmacogénétique,   attesté   par   un nombre  croissant,  voire  exponentiel  de  publications  qui  y  sont  consacrées, depuis une vingtaine d’années, couvre au jourd’hui trois grands domaines. Ils sont  tous  impliqués  dans  la  variabilité  interindividuelle  de  la  réponse  aux médicaments. Ces trois domaines sont les suivants : les enzymes du métabo- lisme  des  médicaments,  les  transporteurs  transmembranaires  des  médica- ments et les récepteurs ou sites « cibles » des médicaments.

Définition de la pharmacogénétique
La pharmacogénétique est l’étude de l’influence de la variabilité du génome dans la réponse aux médicaments. On la distingue aujourd’hui de la pharmaco- génomique  qui,  d’un  point  de  vu e  plus  vaste,  étudie  non  pas  les  modifica- tions de séquence de notre génome mais le profil d’expression de nos gènes impliqués dans la susceptibilité aux maladies, et la réponse aux médicaments au  niveau  d’une  cellule,  d’un  tissu,  d’ un  individu  ou  d’une  population (Meyer, 2000 ; Evans et McLeod, 2003).
Historiquement,   la   pharmacogénétique   s’est   focalisée   sur   des   protéines intervenant  dans  l’absorption,  le  métabolisme  (enzy mes  de  phase I  et  II)  et l’élimination  de  certains  médicaments.  En  effet,  c’est  en  mesurant  les concentrations plasmatiques ou urinaires de certains médicaments que l’on a pu identifier des sujets dits « métaboliseur lent ». À cette époque, les techni- ques de biologie moléculaire n’étaie nt pas développées  et le phénotypage se basait  seulement  sur  les  dosages  des  molécules  mères  et/ou  des  métabolites dans le sang ou les urines.
Il  faut  attendre  les  années  1960  et  1970  et  l’identification  progressive  des principales  enzymes  du  métabolisme  ainsi  que  les  cytochromes  P450  pour caractériser  les  voies  métaboliques  dé faillantes  chez  les  patients  métaboli- seurs  lents.  L’identification  des  gèn es  et  des  polymorphismes  génétiques responsables des phénotypes dits « métaboliseur lent » s’est ensuite rapide- ment faite avec les progrès de la biologie moléculaire. Finalement, c’est le séquençage  du  génome  humain  qui  va  permettre  de  développer  de  façon spectaculaire   la   pharmacogénétique    et   l’analyse   des   variants   alléliques impliquant  soit  un  seul  nucléotide,  soit  plusieurs  situés  dans  différentes régions du gène (exons, introns ou promoteur). Par la suite, avec la décou- verte  de  millions  de  « Single  Nucleotide  Polymorphisms »  (SNPs)  couvrant l’ensemble de notre génome, la pharmacogé nétique s’est étendue aux gènes représentant la cible des médicaments (récepteurs, canaux, enzymes...) ainsi qu’aux  protéines  assurant  la  transduction  du  signal  (protéines  G,  kinases, phosphatases, cholinestérase...).
D’une façon générale, on peut obse rver qu’une grande partie des tests généti- ques décrits dans la littérature et utilisés actuellement en pharmacogénétique visent  à  détecter  des  SNPs.  Plus  rarement,  les  tests  génétiques  utilisés  en pharmacogénétique  cherchent  à  détecter  des  délétions  d’une  base  ou  des insertions  d’une  ou  plusieurs  bases.  Il  est  important  de  souligner  que l’immense  majorité  de  ces  SNPs  n’entraîne  pas  de  modification  fonction- nelle (soit le niveau d’expression du gène d’intérêt, soit la composition de la protéine  demeurant  inchangée,  ou  la  modification  de  la  séquence  d’acide aminé  n’entraîne  pas  de  modification  d’activité).  Mais  dans  un  faible nombre de cas, un ou plusieurs SNPs peuven t altérer le niveau d’expression de  la  protéine  ou  son  activité.  Cependant,  ce  n’est  pas  pour  autant  que  le SNP  dit  « fonctionnel »  aura  une  traduction  clinique.  Seule  une  faible minorité  des  polymorphismes  fonctionnels  a  une  réelle  traduction  clinique, et  là  encore  la  pertinence  clinique  en  termes  d’option  thérapeutique  n’est pas toujours évidente (Phillips et coll., 2001).
Dans le prolongement de ces définitions et de ces constats, on peut dire que l’enjeu  de  la  discipline  « pharmacogénétique »  est  d’établir  la  traduction fonctionnelle  de  l’ensemble  des  SNPs  de  notre  génome  et  d’en  définir  les conséquences cliniques potentielles.
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